Поскольку, так или иначе, Панама всё равно являлась важным транзитным пунктом, то уже после выхода её из состава Испанской империи, территория Панамского перешейка начинает во всё большей степени интересовать США и европейские державы. Все стороны стремились установить собственный контроль в этой важной стратегической точке. В 1846-м США заключают договор с Новой Гранадой, получая право беспошлинного транзита, а также на строительство межокеанского железнодорожного пути. Последний был закончен к 1855-му. По итогам англо-американских дипломатических интриг влияние США на панамские дела в дальнейшем становится ещё более сильным.
Соперником США также одно время являлась Франция. В 1879-м французский инженер (и дипломат по совместительству), на счету которого было строительство Суэцкого канала, основал после переговоров с Колумбийским правительством, компанию по строительству Панамского канала. Однако через пять лет строительства проект был заморожен: из-за эпидемии жёлтой лихорадки погибли десятки тысяч рабочих. Компания обанкротилась. В 1902-м, с подачи одного из французских переговорщиков, правительство США выкупает у французов все права на достройку канала. Это шло в разрез с интересами Колумбии, которое не признало достигнутое соглашение. Однако сложившаяся ситуация наложилась на всплеск сепаратистских устремлений в Панаме, что позволило США решить вопрос силовым методом, введя войска для защиты панамского суверенитета. 3 ноября 1903-го Панамская республика заявила о своей независимости.
Разумеется, после того как минуло первое время налаживания государственности, первый президент Панамы Мануэль Амадор Херреро (1904-1908) не замедлил подписать т.н. договор «Хея – Бюно-Варильи», по которому США не только получали «вечные» права на строительство и использование канала, но и неограниченный контроль над 10-мильной полосой, идущей через перешеек, а также правом на вмешательство во внутренние дела панамского государства. Фактически, договор этот превращал Панаму в протекторат США. Интересно, кстати, что одним из первых шагов, предпринятых американцами, явился проект президента Теодора Рузвельта по уничтожению москитов, которые были опасны как переносчики жёлтой лихорадки и малярии.
Несмотря на последовавшие в дальнейшем попытки пересмотра договора в 1936-м и 1955-м, США всё равно сохраняли контроль над зоной канала. В течение этого времени американцы не только, к примеру, наблюдали за политической жизнью Панамы, но и непосредственно применяли вооружённую силу для оккупации различных областей, в том числе сам город Панаму, особенно в период после Первой мировой войны, итоги которой вообще позволили Штатам пересмотреть роль своего участия в мировых делах. Бесспорно, экономика страны также целиком пребывала подконтрольной североамериканскому бизнесу.