К началу 19-го века ослабевшая во всех отношениях мощь Испании уже не в состоянии была решительно обуздать сепаратистов. Посему в 1821-м панамцы восстают против испанских властей, провозглашая независимость провинции. Весьма быстро они присоединяются к основанной Симоном Боливаром республике Великая Колумбия (на территориях современных Колумбии и Венесуэлы). После же распада этого государства в 1830-м, Панама входит в состав Новой Гранады (Колумбии). Однако уже десять лет спустя панамцы пытаются порвать с Колумбией, так интересы местных лидеров и центрального правительства расходились по многим вопросам. В конце 19-го века антиколумбийские восстания стали особенно часты.